Rozmowa z prof. Dominikiem Dytfeldem z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, prezesem Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego.
Coraz więcej pojawia się nowych leków i schematów w leczeniu szpiczaka, każdy rok przynosi informacje o kolejnych przełomach, które są szansą dla pacjentów. Bardzo zmieniły się też możliwości leczenia szpiczaka w Polsce. Po styczniowej decyzji refundacyjnej rozszerzyły się znacznie możliwości leczenia w pierwszej linii. Czy w drugiej linii możliwości leczenia są również optymalne – w przypadku pacjentów z opornością na lenalidomid i bortezomib, stosowane już wcześniej?
To bardzo dobrze, że możemy obecnie stosować lenalidomid w pierwszej linii właściwie u wszystkich pacjentów. Możliwości leczenia szpiczaka w pierwszej linii są obecnie bardzo dobre – mamy dostępną dobrą terapię czterolekową dla chorych kwalifikujących się do transplantacji, później możemy zastosować lenalidomid w leczeniu podtrzymującym.
U chorych niekwalifikowanych do transplantacji możemy stosować lenalidomid w bardzo dobrym połączeniu trójlekowym. Na dziś jest to bardzo dobre rozwiązanie w pierwszej linii. Zdecydowana większość chorych w momencie progresji szpiczaka będzie jednak oporna na lenalidomid lub nie będzie mogła go stosować z powodu nietolerancji. U tych chorych nie będziemy mogli zastosować w drugiej i kolejnych liniach schematów zawierających lenalidomid. To problem istotny klinicznie, ponieważ takich pacjentów może być wielu; optymalny wybór terapii dla nich nie jest więc łatwy.
Obecnie możemy im zaproponować jedynie suboptymalne schematy: karfilzomib plus deksametazon (Kd) lub pomalidomid, bortezomib i deksametazon (PVd). To schematy drugiego wyboru. Wyborem numer 1 dla tej grupy chorych jest terapia trójlekowa: karfilzomib, deksametazon oraz przeciwciało anty CD38, czyli daratumumab lub izatuksimab.
Dlaczego wybór trójlekowego schematu byłby zdecydowanie lepszy od schematu Kd dla tej grupy pacjentów?
Schematy trójlekowe są skuteczniejsze – mamy na to dowody z randomizowanych badań klinicznych. Schemat KdD, czyli karfilzomib, daratumumab i deksametazon został zarejestrowany na podstawie badania CANDOR. W ośrodku, w którym pracuję, braliśmy udział w tym badaniu klinicznym; wykazało ono, że mediana czasu wolnego od progresji choroby wydłużyła się z 15 miesięcy (dla pacjentów, którzy otrzymywali schemat Kd) do 28 miesięcy w ramieniu trójlekowym.
Było to więc prawie podwojenie czasu wolnego od progresji. W Polsce w tej grupie pacjentów możemy stosować schemat Kd; nie możemy stosować łącznie dwóch bardzo dobrych leków: karfilzomibu razem z daratumumabem. Nie możemy więc optymalnie wykorzystać potencjału obydwu tych leków.
W przypadku szpiczaka druga linia to często niemal początek leczenia. To pacjenci w dobrym stanie ogólnym?
Wielu pacjentów jest w dobrym stanie fizycznym. W przypadku drugiej linii wydłużenie czasu do progresji choroby dzięki zastosowaniu schematu trójlekowego było bardzo duże, dlatego chcielibyśmy móc takie leczenie stosować.
Jeśli chodzi o największe potrzeby chorych na szpiczaka, to schemat trójlekowy KdD byłby dziś tym najbardziej oczekiwanym?
W miarę rozwoju naszej wiedzy o szpiczaku, w miarę rozwoju medycyny, a także poprawiania się sytuacji refundacyjnej naszych pacjentów, potrzeby rosną. To, że w pierwszej linii pojawił się lenalidomid, a bardzo dobre terapie przeszły z drugiej i trzeciej do pierwszej linii, spowodowało pojawienie się próżni w drugiej i trzeciej linii.
Stąd pierwszą potrzebą jest dziś zapewnienie potrzeb pacjentów opornych na lenalidomid. To jest potrzeba numer jeden, choć tych potrzeb w szpiczaku jest więcej, gdyż również chorzy w trzeciej i czwartej linii nie mają dostępu do najbardziej nowoczesnych terapii. Tu też jest ogromna potrzeba poprawienia ich leczenia.
Leczenie powinno być najbardziej optymalne już od najwcześniejszych linii?
Musimy proponować pacjentom najlepszą terapię na każdym etapie choroby. Jeśli na którymś etapie nie podamy optymalnej terapii, to w ogólnym rozrachunku pacjent straci. Mówimy już od wielu lat o tym, że terapie trójlekowe są skuteczniejsze niż dwulekowe. Inne efekty będą z łącznego zastosowania terapii trójlekowej, a inne z zastosowana tych trzech leków po kolei. Szpiczak wymaga optymalnego leczenia, jeśli chcemy mieć jak najlepsze efekty.
Czy ma Pan pacjentów, którzy powinni otrzymać schemat trójlekowy z karfilzomibem i deratumumabem, a dziś nie jest to możliwe?
Jak najbardziej; ze względu na to, że nasz ośrodek brał udział w badaniu klinicznym, mam bardzo dobre doświadczenia ze stosowaniem tego schematu. Karfilzomib jest inhibitorem proteasomu drugiej generacji, jest skuteczniejszy niż bortezomib, pozbawiony jego toksyczności neurologicznej (bortezomib często powodował neuropatię). Karfilzomib jej nie powoduje: jest silniejszym i bezpieczniejszym inhibitorem proteasomu. Dodanie do niego daratumumabu praktycznie nie zmienia profilu bezpieczeństwa, a zwiększa potencjał leczenia. To jakby nowa generacja terapii.
Dzięki tym kolejnym liniom leczenia – coraz bardziej optymalnym – szpiczak staje się coraz częściej chorobą przewlekłą?
Idziemy w tę stronę, przynajmniej w przypadku części chorych. Jest to jednak możliwe tylko dzięki optymalizacjileczenia. Jeśli na każdym etapie będziemy stosować optymalne schematy leczenia, to efekt będzie najlepszy. Oznacza to, że nie możemy odpuszczać na żadnym etapie.
Jakie dziś widać przełomy w leczeniu szpiczaka, które warto byłoby zastosować?
Po pierwsze to immunoterapia. Szpiczak z czasem nabiera odporności na stosowane leczenie – nawet bardzo dobre leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid, pomalidomid), inhibitory proteasomów (czyli bortezomib, iksazomib, karfilzomib), przeciwciała monoklonalne (daratumumab, elotuzumab, izatuksimab). W pewnym momencie wystąpi oporność na te trzy grupy leków – mechanizmy, które wykorzystujemy w leczeniu, przestaną być skuteczne.
Dlatego chcemy wykorzystać układ immunologiczny do walki ze szpiczakiem. Mamy tu dwa rodzaje leczenia: przeciwciała bispecyficzne oraz terapia CAR-T. Druga rzecz to optymalne łączenie leków, o których wiemy, że są skuteczne – np. daratumumab jest skuteczny, karfilzomib też, ale ich połączenie z dodaniem deksametazonu jest jeszcze bardziej skuteczne. Dlatego tak ważne jest łączenie terapii w ramach schematów trójlekowych. Kolejny trend to terapie czterolekowe – już wiemy, że to będzie przyszłość. Już dziś w pierwszej linii możemy stosować terapię czterolekową; sądzę, że w przyszłości takich schematów będzie więcej. Może to jeszcze bardziej zwiększyć skuteczność leczenia.
Pacjenci mają nadzieję, że te nowe, coraz skuteczniejsze schematy, będą pojawiać się także w Polsce?
Często mówimy, że z nowoczesnym leczeniem jest w Polsce problem, jednak muszę powiedzieć, że jestem bardzo zadowolony z możliwości, jakie dziś mamy w pierwszej linii leczenia szpiczaka. Schematy, do których mamy dostęp, są naprawdę na poziomie europejskim. Konsekwencją jest to, że musimy poprawić leczenie drugiej linii dla pacjentów, u których pojawiła się oporność na terapie pierwszej linii.
